导读：你是否考虑过，肿瘤内部的“缺氧环境”可能激活潜藏在体内的“远古病毒”，成为免疫系统抵抗癌症的秘密武器？最近在《CELL》期刊发表的一项研究颠覆了传统认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何操控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟新的途径！

HIF（低氧诱导因子）：在肿瘤微环境中，低氧条件下稳定的HIF-1α/2α促进肿瘤进展、代谢重编程及免疫逃逸。

内源性逆转录病毒（ERVs）：约占人类基因组8%的逆转录病毒序列，通常处于表观沉默状态，但在癌症中可能被重新激活，生成病毒样蛋白或RNA，刺激天然免疫反应（例如通过cGAS-STING途径）。

研究概览

核心发现

（1）HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定：研究团队通过多组学实验发现，HIF2α通过表观遗传调控（例如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒的表达，而pVHL通过泛素化降解HIF2α来抑制这一过程。

为了系统地探讨HIF2α在不同细胞组别中的应答，研究者对786-O细胞进行了RNA-seq和qPCR验证，分别包括VHL恢复、HIF2抑制剂PT2399处理及CRISPR敲除HIF2α等实验组。结果显示HIF2调控的ERVs在患者肿瘤中普遍存在且与HIF2通路的活性呈正相关。

（2）HIF2α直接结合并调控ERVs：通过ChIP-seq和PRO-seq技术，确认HIF2α能直接结合ERV基因组区域并影响其转录。

（3）ERVs可翻译为HLA结合肽段：通过多核糖体测序和质谱分析，识别出HIF2α调控的ERVs可以被翻译成HLAI类分子呈递的肽段，发现26个ERV的翻译活性受pVHL抑制，显示出对HIF2α的依赖性。

（4）ERVs在癌细胞中特异性表达：单细胞测序结果显示HIF调控的ERVs在肾癌细胞中高度表达，而在免疫细胞中则较低。

（5）肾癌样本中ERV肽段的免疫原性：在11例晚期肾癌患者肿瘤样本中识别到22个ERV来源的HLA结合肽段，并验证其免疫原性。

（6）ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性：研究分析显示，接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者中，ERV反应性T细胞与治疗效果密切相关。

总结：这项研究为癌症免疫疗法的未来提供了新的视角，并强调了尊龙凯时在生物医疗领域的创新潜力，期待为更多患者带来新的治疗希望。